Cochrane, il terremoto che ha colpito i paladini della medicina basata su prove di efficacia

dal blog https://www.wired.it/

Da una disputa sull’efficacia della vaccinazione anti-Hpv è nata una diaspora che rischia di spaccare una delle principali organizzazioni del pianeta dedicata alla medicina basata sulle prove di efficacia. Vediamo che sta succedendo

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Cochrane, il terremoto che ha colpito i paladini della medicina basata su prove di efficacia

Da una disputa sull’efficacia della vaccinazione anti-Hpv è nata una diaspora che rischia di spaccare una delle principali organizzazioni del pianeta dedicata alla medicina basata sulle prove di efficacia. Vediamo che sta succedendo

cochrane

Trusted evidence. Informed decisions. Better health”. Che potremmo tradurre con: “prove affidabili, decisioni ponderate, più salute”. Uno slogan che riassume efficacemente la missione della Cochrane, l’iniziativa internazionale dedicata all’avanzamento della evidence based medicine, omedicina basata su prove di efficacia. Un’organizzazione che negli ultimi decenni con le sue revisioni sistematiche, pubblicate e aggiornate con regolarità nella Cochrane Library, si è imposta come punto di riferimento nella valutazione di efficaciacosti e benefici di farmaci e terapie. Un’istituzione libera, indipendente, distante dagli interessi dell’industria, che oggi si trova ad affrontare una delle più gravi crisi dalla sua fondazione. Il governing board dell’associazione ha infatti deciso di espellere Peter Gøtzsche, socio fondatore, membro del board e direttore del Nordic Cochrane Centre di Copenaghen. Una personalità di spicco, che con la sua uscita di scena ha spaccato letteralmente in due l’organo direttivo dell’associazione, spingendo alle dimissioni altri quattro consiglieri e, soprattutto, portando alla luce un bel po’ di polvere nascosta sotto i tappeti dell’organizzazione.

Arrivando a mettere in dubbio la validità del metodo utilizzato dall’associazione per le sue revisioni sistematiche. Vediamo di ricostruire la vicenda, e le conseguenze che potrebbe avere per la evidence based medicine.

Un medico militante
Per iniziare, può essere utile un breve identikit.

Peter Gøtzsche è uno scienziato molto rispettato, cofondatore della Cochrane Collaboration (come si chiamava l’associazione fino a qualche anno fa), e autore di decine di revisioni sistematiche. Il suo approccio alla medicina però è anche quello di un medico militante, sospettoso nei confronti degli interessi delle aziende farmaceutiche, e pronto a prendere di petto colleghi e istituzioni per diffondere i messaggi che ritiene importanti. Un atteggiamento che lo ha visto più volte finire al centro di asprecontroversie.

Dalla fine degli anni ‘90 si batte per esempio contro la diffusione della mammografia per lo screening del tumore al seno, a detta sua inefficace sotto il profilo costi/benefici (troppi falsi positivi se comparati al numero di vite che può salvare). Ha fatto parlare inoltre per il suo attacco frontale contro l’utilizzo dei farmaci in psichiatria, secondo lui responsabili, stando alle ricerche descritte nel libro del 2013 Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma has Corrupted Healthcare di oltre mezzo milione di morti ogni anno nei paesi occidentali, a fronte di benefici minimi in termini clinici.

Per arrivare infine alla polemica più recente, con cui ha preso il via lo scontro che ha portato negli scorsi giorni alla sua espulsione dalla Cochrane. Gøtzsche ha infatti deciso di sposare (almeno in parte) l’opinione di Yehuda Shoenfeld e altri ricercatori, che puntano il dito ai possibili danni legati alla somministrazione del vaccino dell’Hpv. Iniziando nel 2016, con un reclamo ufficiale sporto nei confronti delle valutazioni della sicurezza del vaccino svolte dall’Ema. E proseguendo poi quest’anno a seguito della pubblicazione di una revisione sistematica del farmaco da parte di un altro team di ricercatori della Cochrane.

Efficacia e rischi del vaccino
La revisione Cochrane sul vaccino contro l’Hpv è stata pubblicata a maggio, e dall’analisi di 26 studi clinici che hanno coinvolto oltre 73mila donne gli autori hanno concluso che il vaccino è sicuro ed efficace nel prevenire la comparsa di lesioni pre-cancerose (il preludio allo sviluppo di un tumore della cervice). Una conclusione che però non ha convinto Gøtzsche, la cui risposta si è fatta attendere giusto un paio di mesi. In un paper pubblicato sulla rivista Bmj Ebm, firmato assieme al collega Lars Jørgensen e a Tom Jefferson del Centre for Evidence Based Medicine dell’università di OxfordGøtzsche accusa la revisione della Cochrane di aver lasciato fuori dall’analisi almeno metà dei trial effettivamente elegibbili, producendo quindi risultati falsati e, soprattutto, ignorando la reale incidenza di effetti collaterali del vaccino.

Pochi giorni ancora, e come prevedibile infiamma la polemica: il Nordic Cochrane Center viene accusato da più parti di prestare il fianco alle istanze dell’anti-vaccinismo. Dal canto loro, Gøtzsche e colleghi accusano invece la Cochrane di aver perso di vista la sua missione, e di essersi piegata ai desideri dell’industria farmaceutica.

E nei mesi seguenti la situazione non fa che degenerare: un comitato indipendente chiamato ad analizzare la review sul vaccino riconferma i risultati iniziali, accettando di considerare solo 5 degli oltre venti studi segnalati da Gøtzsche, e assicurando che anche con i nuovi dati i risultati iniziali non cambiavano affatto: il vaccino resta efficace e sicuro. La risposta viene postata online il 3 settembre, insieme a un editoriale del direttore della Cochrane che accusa i ricercatori danesi di “aver mosso delle accuse immeritate, e di aver fornito una lettura inaccurata e sensazionalistica della propria analisi”. Sottolineando inoltre come, trattandosi di un tema sensibile, sarebbe auspicabile maggior cautela per evitare di spaventare inutilmente l’opinione pubblica col rischio di provocare un crollo dellevaccinazioni.

In attesa di veder pubblicare la contro-review di Gøtzsche, che dovrebbe apparire nei prossimi mesi sempre sulle pagine del Bmj Ebm, l’ultimo capito della vicenda è arrivato la scorsa settimana, quando il board della Cochraneha deciso, a porte chiuse e senza la partecipazione dell’interessato, di espellerlo dall’associazione per averne danneggiato il buon nome. Una decisione accolta da Gøtzsche con malcelata amarezza: il suo commento, affidato a una dichiarazione del 14 settembre, parla di mancanza di democrazia internatrasparenza e pluralismo scientifico, e attacca direttamente la guida dell’associazione, accusata di aver virato l’azione della Cochrane verso il business e il profitto. Inconciliabili – a detta sua – con la missione originaria della Cochrane Collaboration.

Una questione metodologica?
Se la vicenda fin qui potrebbe essere letta come un semplice dissidio politico, in realtà le ripercussioni sono molto più ampie, e più profonde. Per capire il perché bisogna guadare alle critiche mosse da Gøtzsche alla revieworiginale. Quando si effettua una revisione sistematica, la materia prima su cui si baserà l’analisi sono i trial clinici: scegliendo in modo corretto di cosiddetti criteri di eleggibilità, cioè quali degli studi disponibili meritano di essere presi in considerazione, e analizzando contemporaneamente caratteristiche e risulti di tutte le ricerche, è possibile stabilire efficacia e sicurezza di un intervento sanitario con una affidabilità molto superiore a quella di una singola sperimentazione clinica.

Solitamente, i trial presi in considerazione vengono identificati su riviste scientifiche peer reviewed, ma è qui che arriva la critica di Gøtzsche: oggi non ci si può più fidare delle riviste scientifiche. Quando arrivano alla pubblicazione gli articoli sono ormai versioni edulcorate dell’originale mole di dati raccolti durante la sperimentazione – ragiona l’esperto danese – spesso piegati agli interessi dell’industria farmaceutica, o comunque affetti da bias di diverso tipo. Per ogni pagina che viene pubblicata su una rivista, d’altronde, possono esistere anche 8mila pagine di dati raccolti durante lo svolgimento dei trial clinici, che non vedranno mai la luce se non attraverso il riassunto fatto dagli autori dell’articolo. E che restano solitamente nelle mani dell’industria e delle agenzie regolatorie. Per descrivere la situazione con le parole colorite scelte da Jefferson e Jørgensen in un editoriale pubblicato ad aprile su Bmj Ebm, si tratta di un fenomeno piuttosto basilare: “se entra immondizia, esce immondizia”. Se i dati su cui si lavora non sono affidabili, insomma, non potrà esserlo neanche la nostra conclusione.

Per questo dagli ambienti della Cochrane Nordic negli ultimi anni hanno iniziato ad arrivare pressioni per spostare l’attenzione su una fonte di dati più ampia: non solo articoli pubblicati su riviste scientifiche, ma anche documenti provenienti dalle agenzie regolatorie, dai database di trialclinici e altre fonti da cui è possibile ottenere tutti i dati su cui vengono poi scritti gli articoli. Nel caso del vaccino dell’Hpv, a gennaio Gøtzsche aveva pubblicato un indice contenente 206 studi comparativi realizzati dalle industrie farmaceutiche, e non pubblicati su riviste scientifiche. È in questo grosso bacino di dati inutilizzati che secondo Gøtzsche bisognava svolgere la revisione sistematica dell’efficacia e sicurezza dei vaccini per l’Hpv, perché andando direttamente alla fonte è possibile ottenere un’immagine più realistica della situazione. Un consiglio che i revisori della Cochranehanno inizialmente ignorato, e che aiuta a spiegare la grande disparità di studi eleggibili nell’opinione dei due team. In questo senso, la vicenda potrebbe essere lo specchio di un problema più ampio, e più profondo, che ha a che fare direttamente con la metodologia utilizzata per svolgere lerevisioni sistematiche, e con quella che qualcuno all’interno del boarddella Cochrare avrebbe definito “una eccessiva sensibilità nei confronti delle critiche proveniente dall’industria farmaceutica”.

Conflitti d’interesse: una politica da rivedere
Le critiche mosse da Gøtzsche, comunque, non si limitano al piano metodologico. Forse ancor più grave, vanno a colpire l’affidabilità e la credibilità degli stessi revisori, e più in particolare i loro legami finanziaricon l’industria farmaceutica. Attualmente, infatti, la politica della Cochrane sui conflitti d’interesse richiede semplicemente che non più della metà degli autori di una revisione abbia legami con le aziende coinvolte. Una politica ritenuta insufficiente da Gøtzsche, che nel caso specifico accusa il primo autore del lavoro di avere un conflitto d’interesse bello grosso: essere a capo del programma di sorveglianza post-markerting del vaccino anti-Hpv nei paesi non nordici dell’Ue, un programma di ricerca dell’Emache però, a detta di Gøtzsche, sarebbe finanziato direttamente dalla joint venture Sanofi-Pasteur-Msd, che fino a due anni fa co-producevano il vaccino in questione.

Come finirà la vicenda? È presto per dirlo. Quel che è certo è che una delle più prestigiose organizzazioni medico-scientifiche del pianeta attualmente è scossa da un terremoto che rischia di spaccare in due la sua comunità di esperti, divisi tra l’approccio intransigente della scuola nordica, e quello più pragmatico dell’attuale dirigenza. Non resta che sperare che la disputa si risolva senza eccessivi spargimenti di sangue, visto che parliamo di una delle poche istituzioni realmente indipendenti che si occupano di valutare l’appropriatezza e l’efficacia di farmaci e terapie, che con le sue revisioni sistematiche influenza da anni le linee guida di molte nazioni e le decisioni di organismi come l’Oms. E allo stesso tempo, non ci si può che augurare che gli attacchi del Nordic Cochrane Center non mettano a repentaglio l’accesso alla vaccinazione contro l’Hpv, come accaduto in Danimarca dove a partire dal 2014 si è passati da una copertura del 90% a meno del 40%.

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